SARS-CoV-2-Mutationen können die Immunüberwachung von menschlichen T-Killerzellen erschweren

Die körpereigene Immunantwort spielt beim Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion eine entscheidende Rolle. Neben den Antikörpern sind auch sogenannte T-Killerzellen dafür verantwortlich, Viren im Körper aufzuspüren und unschädlich zu machen. WissenschafterInnen des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften sowie der Medizinischen Universität Wien zeigten nun in einer Studie, dass SARS-CoV-2 sich durch bestimmte Mutationen für die Immunantwort durch T-Killerzellen unerkennbar machen kann. Die Erkenntnisse der Forschungsgruppen von Andreas Bergthaler, Judith Aberle und Johannes Huppa liefern für die Weiterentwicklung von Impfungen wichtige Hinweise und wurden im Journal Science Immunology veröffentlicht.

Nach einem Jahr Pandemie zeichnet sich für Wissenschaft und Medizin ein immer deutlicheres Bild davon, wie die Immunantwort Menschen vor SARS-CoV-2 schützt. Zwei Akteure spielen dabei eine zentrale Rolle: Antikörper und T-Killerzellen. Während Antikörper direkt an Viren andocken, um diese unschädlich zu machen, erkennen T-Killerzellen virale Eiweiß-Fragmente auf infizierten Zellen und töten diese in der Folge ab, um die Virusproduktion zu stoppen. Immer mehr Studien zeigen, dass sich SARS-CoV-2 durch Mutationen der Antikörper-Immunantwort entziehen kann und damit auch die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt. Ob solche Mutationen auch T-Killerzellen in ihrer Funktion beeinträchtigen, war bis jetzt nicht geklärt.

Benedikt Agerer im Labor von Andreas Bergthaler (CeMM), Maximilian Koblischke und Venugopal Gudipati in der Arbeitsgruppe von Judith Aberle bzw. Johannes Huppa (beide MedUni Wien) untersuchten nun in enger Zusammenarbeit die Auswirkung von Virusmutationen in sogenannten T-Zell Epitopen, d. h. in Regionen, die von T-Killerzellen erkannt werden. Hierfür sequenzierten sie 750 SARS-CoV-2 Virusgenome von Infizierten und analysierten Mutationen auf ihr Potenzial, T-Zell-Epitope zu verändern. „Unsere Ergebnisse belegen, dass viele Mutationen in SARS-CoV-2 tatsächlich dazu in der Lage sind. Mithilfe bioinformatischer und biochemischer Untersuchungen sowie Laborexperimenten mit Blutzellen von COVID-19-Patienten konnten wir zeigen, dass mutierte Viren von T-Killerzellen an dieser Stelle nicht mehr erkannt werden können“, so Andreas Bergthaler.

Fokus auf Spike-Protein könnte zu wenig sein
Bei den meisten natürlichen Infektionen stehen mehrere Epitope für die Erkennung durch T-Killerzellen zur Verfügung. Mutiert das Virus an einer Stelle, ist es wahrscheinlich, dass noch andere Epitope die Anwesenheit des Virus verraten. Die meisten der aktuellen Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 richten sich ausschließlich gegen das sogenannte Spike-Protein, welches nur eines von 26 Viruseiweißstoffen darstellt. Dadurch reduziert sich auch die Zahl jener Epitope, die grundsätzlich für die Erkennung durch T-Killerzellen zur Verfügung stehen. „Das Spike-Protein verfügt im Durchschnitt über ein bis sechs dieser T-Zell-Epitope in einem Infizierten. Mutiert das Virus in einer dieser Regionen, steigt das Risiko, dass die infizierten Zellen nicht von den T-Killerzellen erkannt werden“, erklärt Johannes Huppa. Und: Judith Aberle betont: „Vor allem für die Weiterentwicklung der Impfstoffe müssen wir daher genau im Auge behalten, wie das Virus mutiert und welche Mutationen sich global durchsetzen. Aktuell sehen wir wenige Hinweise, dass Mutationen in T-Killerzell-Epitopen sich verstärkt verbreiten.“

Die StudienautorInnen sehen in ihren Daten keinen Grund zur Annahme, dass sich SARS-CoV-2 der Immunantwort des Menschen komplett entziehen kann. Jedoch liefern diese Resultate wichtige Einblicke, wie SARS-CoV-2 mit dem Immunsystem interagiert. „Darüber hinaus hilft dieses Wissen bei der Entwicklung von effektiveren Impfstoffen mit dem Potenzial, möglichst viele T-Killerzellen über eine Vielzahl von Epitopen zu aktivieren. Ziel sind dabei Impfstoffe, die neutralisierende Antikörper und T-Killerzellen-Antworten für einen möglichst breiten Schutz auslösen“, so die StudienautorInnen.

Service: Science Immunology
„SARS-CoV-2 mutations in MHC-I restricted epitopes evade CD8+ T cell responses“
AutorInnen: Benedikt Agerer*, Maximilian Koblischke*, Venugopal Gudipati*, Luis Fernando Montaño-Gutierrez, Mark Smyth, Alexandra Popa, Jakob-Wendelin Genger, Lukas Endler, David M. Florian, Vanessa Mühlgrabner, Marianne Graninger, Stephan W. Aberle, Anna-Maria Husa, Lisa Ellen Shaw, Alexander Lercher, Pia Gattinger, Ricard Torralba-Gombau, Doris Trapin, Thomas Penz, Daniele Barreca, Ingrid Fae, Sabine Wenda, Marianna Traungott, Gernot Walder, Winfried F. Pickl, Volker Thiel, Franz Allerberger, Hannes Stockinger, Elisabeth Puchhammer-Stöckl, Wolfgang Weninger, Gottfried Fischer, Wolfgang Hoepler, Erich Pawelka, Alexander Zoufaly, Rudolf Valenta, Christoph Bock, Wolfgang Paster, René Geyeregger, Matthias Farlik, Florian Halbritter, Johannes B. Huppa**, Judith H. Aberle**, Andreas Bergthaler**
*geteilte Erstautorenschaft, **geteilte Studienleitung
Die Studie erschien in Science Immunology online am 4. März 2021. DOI: 10.1126/sciimmunol.abg6461

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